Учёные открыли новую группу противораковых препаратов
Коллектив учёных Санкт-Петербургского университета, Белорусского государственного университета, Центра медицинской химии Тольяттинского государственного университета и Брауншвейгского технического университета разработал семейство потенциальных противоопухолевых препаратов на основе металлоорганических соединений палладия и платины.
По данным Всемирной организации здравоохранения, онкологические заболевания являются второй по распространённости причиной смерти в мире. Класс препаратов на основе производных платины сегодня считается одним из наиболее эффективных в борьбе с раковыми опухолями, а самым распространённым из них в клинической практике является цисплатин. Однако его плохая растворимость в воде и высокая общая токсичность послужили причиной для разработки новых противоопухолевых препаратов на основе соединений металлов платиновой группы. К настоящему времени синтезированы тысячи потенциально активных платиновых препаратов, из них только пять соединений внедрены в клиническую практику. Основные проблемы известных платиновых препаратов заключаются в их высокой общей токсичности, которая может быть снижена благодаря поиску аналогов на основе других переходных металлов, для чего необходимо установление молекулярного механизма действия препаратов.
Учёные синтезировали и исследовали новый класс соединений для создания противоопухолевых препаратов — комплексы палладия с ациклическими диаминокарбеновыми лигандами и структурно идентичные им комплексы платины. Комплексы палладия с такими лигандами активно используются в катализе органических реакций, так как позволяют проводить синтезы фармацевтически важных органических соединений в экологически безопасных условиях. Однако каких-либо сведений об их биологической активности ранее не сообщалось.
Мы испытали разработанные препараты на клетках рака молочной железы и рака толстой кишки — очень опасных видов онкологических заболеваний, лекарство от которых разрабатывают во всём мире. Как платиновые, так и палладиевые комплексы проявляют противоопухолевую активность, сопоставимую с таковой для стандартного в лечении онкологических заболеваний цисплатина. При этом для соединений палладия цитотоксичность к неопухолевым клеткам ниже, чем таковая для соединений платины
, — пояснил доцент СПбГУ кандидат химических наук Михаил Кинжалов.
В ходе исследований, проведённых в Центре медицинской химии ТГУ, учёные проанализировали типы клеточной смерти при воздействии разработанных препаратов и раскрыли молекулярные механизмы гибели клеток. Исследованные платиновые и палладиевые соединения способны индуцировать апоптоз, или «клеточное самоубийство», — в отличие от некроза, когда происходит отмирание участка ткани, при апоптозе клетка распадается на фрагменты, которые за несколько часов поглощаются фагоцитами и соседними клетками. В результате на месте раковых клеток остаётся морфологически здоровая ткань.
Визуализация взаимодействия ДНК с исследованными соединениями. Приведены изображения, полученные методом атомной силовой микроскопии (АСМ), демонстрирующие взаимодействие ДНК с комплексом палладия (А) и с комплексом платины (В). Для сравнения приведены АСМ-изображения свободной ДНК (C) и ДНК в аддукте с цисплатином (D). АСМ-изображения демонстрируют конформационные изменения ДНК при ее взаимодействии с соединениями металлов. Взаимодействие ДНК с новыми металлокомплексами сопровождается образованием межмолекулярных сшивок.
В исследовании мы поставили целью не только найти соединения, проявляющие наибольшую противоопухолевую активность, но и определить механизм их действия. Выяснилось, что на результат влияют сразу несколько факторов. Первоначальным критерием отбора выступила хорошая растворимость в воде. Важной оказалась структура самих диаминокарбеновых фрагментов в комплексах: первоначальное связывание препарата с ДНК происходит за счёт образования водородных связей между атомами водорода диаминокарбеновых фрагментов и атомами кислорода фосфатных групп. Иными словами, способность соединений к образованию водородных связей влияет на их противоопухолевое действие. Высказанная гипотеза полностью подтвердилась на экспериментах с клетками. Наконец, благодаря высокому трансвлиянию карбеновых лигандов упрощается связывание комплексообразующего металла с азотистыми основаниями ДНК с формированием прочной координационной связи, что и является причиной гибели быстро делящихся клеток опухоли через блокирование репликации ДНК
, — рассказывает доцент СПбГУ Михаил Кинжалов.
Таким образом, учёные впервые обнаружили биологическую активность ациклических диаминокарбеновых комплексов палладия, демонстрирующую многообещающие возможности для противораковой терапии. Вопреки расхожему мнению, что разработка эффективных катализаторов и успешных терапевтических препаратов требует совершенно разных стратегий, это открытие свидетельствует о наличии общих принципов в разработке каталитических систем и лекарственных препаратов на основе металлоорганических соединений
, — заключает Михаил Кинжалов. В настоящее время коллектив учёных изучает биологическую активность других соединений этого класса.